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Franklin Fargo, discret professeur de physique, mène une vie solitaire et amère depuis le décès de sa fiancée, Sophie, tuée lors d’un braquage dont il aurait dû être victime. Un matin, il se réveille au cœur d’une installation scientifique souterraine abandonnée avec comme seul lien extérieur une voix qui le surnomme « Sujet 13 ». Le joueur incarnera Franklin Fargo et devra à travers collectes, utilisations et manipulations d’objets, déjouer les nombreux dispositifs variés et tortueux placés sur sa route. Son but : s’échapper de l’endroit où il est retenu et en apprendre plus sur les raisons de son emprisonnement.
